产品特性 ‖ 羟丙基倍他环糊精的特性

环糊精（cyclodextrin，CD）系淀粉经环糊精葡萄糖转位酶酶解环合后得到的由6~15个葡萄糖分子连接而成的环状低聚糖天然产物，常见的为α、β和γ-CD，分别有6、7、8个葡萄糖分子。β-CD是由7个葡萄糖分子以糖苷键连接构成的截头圆锥形体，有一个中空的内腔，腔的一端内径为9A，另外一端内径为8A，葡萄糖残基上的羟基主要分布在腔的外围，糖苷键氧原子位于腔体的中部，腔内疏水，腔外亲水。正由于这一特性，CD对亲脂性药物有包合和增溶作用。因为在水溶液中，CD亲脂腔体中的水分子形成氢键的倾向的得不到满足而比溶液中的水分子具有更高热焓，高热焓的水分子，降低体系能量的驱动力，所以，亲脂性药物整个分子或亲脂结构能通过置换CD腔体内的水分子与其形成包合物。包合物中药物与CD非共价结合，与溶液中游离药物保持动态平衡。

羟丙基倍他环糊精（hydroxypropyl-β-cyclodextrin，HP-β-CD、HPBCD）是β-CD与1,2-环氧丙烷缩合而成的亲水性衍生物。β-CD的R 1、R2和R3上的羟基被羟丙基随机取代，生成2-HP-β-CD、2,3-HP-β-CD、2，6-HP-β-CD及2，3，6-HP-β-CD等同系物。通过对β-CD的羟丙基化，破坏其分子内氢键，使水溶性显著提高。β-CD的水溶性约为1.85%（w/v，25℃），而HPBCD易溶于水，室温下溶解度>50%（w/v），甚至可高达75%（w/v）以上。当其浓度<40%，流动性好，不粘稠。

据不完全统计，美、法、德、意、日、比利时、冰岛、新西兰、瑞士、阿根廷等国已有数十个含CD及其衍生物的药品问世，剂型有片剂（包括舌下片）、胶囊、糖丸、注射液、栓剂、口服液、口腔洗剂（含漱液）、油膏等；所涉及的药物有吡罗昔康、前列腺素E1、E2、苄奈酸酯、碘、地塞米松、硝酸甘油、头孢替安、氢化可的松、伊曲康唑、利眠宁、大蒜油等。

HPBCD是美国FDA批准的第一个可供静脉注射的β-CD衍生物。美国强生公司40%HPBCD增溶的伊曲康唑口服液和静脉注射剂已上市。我国SDA也批准2%HPBCD增溶的地高辛口服液进行临床试验，HPBCD增溶的青蒿素静脉注射剂亦将获准临床研究。

HPBCD的特性

HPBCD对药物的饱和率一般不高，许多赋形剂如表面活性剂、脂质、有机溶剂、缓冲液盐和防腐剂还会降低其包合率；但水溶性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、羧甲纤维素钠（CMC-Na）、羟丙甲纤维素（HPMC）等能通过稳定药物-HPBCD包合物和增加HPBCD的水溶性来提高对许多脂溶性客分子的包合率。

药用HPBCD价格较低，能大规模生产，故上市产品为多种异构体的混合物，其性质用平均取代度来表示。平均取代度越高，与药物的偶合力越低。

HPBCD为白色无定型粉末，对碱、热和光稳定，可耐受80℃和4500lx光照10d，水溶液可热压灭菌。在高湿条件下（RH92.5%）易吸潮，对强酸不稳定。

安全性

HPBCD比β-CD的溶血性低，与其他衍生物相比，溶血作用的顺序为DM-β-CD>SBE1-β-CD≈1>>SBE4-β-CD>SBE7-β-CD。但一些HPBCD的45%水溶液0.1ml即引起家兔2%红细胞悬液溶血，证明HPBCD的溶血作用不可轻视。强生公司伊曲康唑静脉注射液含HPBCD40%，临床使用时用控制滴速（1ml/min）的方法缓解HPBCD的溶血性。

大鼠口服HPBCD的同位素标记后，在尿中检出约3%的放射活性；而人口服HPBCD后在血和尿中均未检出HPBCD的原型，说明HPBCD口服吸收少且在胃肠道易被降解。大鼠分别口服HPBCD500、2000或5000mg•kg-1•d-1，连服25个月，发现胰外分泌腺增生。但小鼠分别口服500、2000或5000•kg-1•d-1，连服22~23个月，没有观察到类似结果，胰腺增生可能是大鼠特异性的副作用。自愿受试者每天口服16g，连续14d，无毒性反应，但16g以上可引起软便和腹泻，静注0.5~3g，未引起人体所有被检测参数的改变，自愿者能很好耐受。动物实验表明，按不同剂量、不同给药途径，以小鼠、大鼠、家兔、犬、马、猴等为实验动物，最高剂量腹膜内和静脉给药10g•kg-1，口服15g•kg-1，给药后观察动物的行为、饮食习惯，并将动物的器官进行组织学检查均无不利影响。20%、40%、50%（w/v）的HPBCD溶液，对皮肤、眼睛、肌肉均无刺激性。

文/来源自《中国医药工业杂志》，图/来源自淄博千汇生物科技有限公司