【千汇产品】羟丙基-β-环糊精在天然药物制剂中的应用（一）

1. HP-β-CD的特性

HP-β-CD是在β-CD的C-2位、C-3位和C-6位的3个羟基的氢原子被羟丙基（-CH2CHOHCH3）取代，生成2-HP-β-CD、3-HP-β-CD、2,3-DHP-β-CD、2,6-DHP-β-CD、2,3,6-THP-β-CD等同系物。一般情况下取代反应产物为混合物，若控制条件也可生成分别以2-HP-β-CD、2,3-DHP-β-CD或3-HP-β-CD为主的产物。HP-β-CD易溶于水，室温下溶解度大于50%（m/V），甚至可高达75%（m/V）以上。所以它在醇水溶液中不能结晶，当其浓度低于40%时流动性好、不粘稠。HP-β-CD在人体内基本上不被分解代谢，也不积累，口服HP-β-CD后胃肠道吸收甚微，血和尿中分布很少，绝大部分随粪便排出体外，非肠道给药时也基本上随尿液排出体外。

2. HP-β-CD在天然药物制剂中的应用

2.1 HP-β-CD与挥发油类   挥发油是一类具有芳香气味的油状液体的总称。在常温下可自行挥发，不溶于水，与空气及光线接触常会逐渐氧化变质。抗病毒口服液处方中的广藿香、连翘、石菖蒲、郁金为富含挥发油的药味，制备了这四味药材回流提取的挥发油的HP-β-CD包合物，并对包合物的稳定性进行了考察。结果表明挥发油包合后其抗光解性、热稳定性及湿稳定性明显高于混合物，挥发性降低。通过加速试验法，改进工艺后的3批样品在温度为（40±2）℃，相对湿度为（75±5）%条件下放置3个月，跟0月相比，挥发油平均损失百分率为19.18%，而未改进工艺产品中的挥发油平均损失百分率高达97.25%。鹅不食草含有三萜类、挥发油等成分，用于治疗过敏性鼻炎多取散剂使用，但该剂型贮存和使用过程中有效成分易挥发。通过对CO2超临界提取的鹅不食草油进行HP-β-CD包合，并进一步制成喷雾剂，掩盖药物臭味，提高患者依从性。制备了细辛脑的HP-β-CD包合物，并比较了家兔鼻腔分别灌流细辛脑HP-β-CD溶液剂与细辛脑水饱和溶液剂的生物利用度，结果表明形成包合物后，经兔鼻腔灌流后，家兔血液、嗅脑、筛鼻甲、大脑吸收量均高于水饱和溶液，细辛脑的生物利用度得到提高。

2.2 HP-β-CD与黄酮类   黄酮类化合物为一类具有C6-C3-C6结构的天然有机化合物，具有抗炎、抗菌、抗病毒、防治高血压等作用。银杏酮酯是获得国家二类新药证书和生产批文的银杏原料药，其中所含的银杏黄酮类化合物具有扩张血管、增加血流量的功能，具体包括槲皮素、山奈素和异鼠李素等成分，常用于预防心血管疾病，但其水溶性和稳定性较差。制备了银杏酮酯HP-β-CD的包合物，提高了水溶性，并比较了其与银杏酮酯颗粒在大鼠体内的药物动力学行为。结果显示银杏酮酯经包合后，吸收速率提高；包合物的达峰时间缩短，峰浓度提高。与银杏酮酯颗粒比较，以槲皮素计，包合物的相对生物利用度为146.10%；以山奈素计，包合物的相对生物利用度为346.15%，表明银杏酮酯经包合后，体内吸收速度与程度显著提高。

染料木黄酮和大豆苷元与雌激素受体有亲和性，可能会在雌激素相关性癌症和绝经综合症的治疗和预防方面发挥重要作用，但是两者的水溶性都有限。Daruhazi等分别制备了两者的β-CD、γ-CD、HP-β-CD、RAME-β-CD包合物，通过溶出曲线可以看出具有取代基的HP-β-CD、RAME-β-CD大大增加了两者的溶解度，并且效果优于天然的CD。通过Caco-2细胞模型研究了包合物与单纯混合物的跨膜转运，对于染料木黄酮各CD包合物转运增强顺序为γ-CD＞HP-β-CD＞RAME-β-CD＞β-CD而大豆苷元RAME-β-CD＞β-CD＞HP-β-CD＞γ-CD,毫无疑问包合物改善了Caco-2单层膜的渗透性,两者之间的差别可能在于染料木黄酮比大豆苷元多一个羟基。汉黄芩素由于抗肿瘤、抗呼吸道合胞病毒和抗乙肝病毒作用而广受关注，但是其溶解度很低。Jinxia Li等研究了汉黄芩素的β-CD和HP-β-CD的包合物，发现汉黄芩素HP-β-CD包合物溶解度大于β-CD的包合物。在酸性媒介中HP-β-CD更易包合，而中性媒介更适合β-CD包合，这与汉黄芩素分子在不同PH条件下的解离度有关。两种CD的包合物与单纯汉黄芩素比皆增强了自由基的清除能力，而这种能力的增强与增加了汉黄芩素的溶解度相关。根据H-NMR显示在包合后汉黄芩素的A、B、C环都进入了HP-β-CD的空穴中，而在β-CD包合物中汉黄芩素的H-6、H-3’、H-4’、H-5’都在空穴外。

2.3 HP-β-CD与生物碱类   生物碱是一类天然的含氮有机化合物。9-硝基-喜树碱是拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，药理学研究表明其抗肿瘤活性高于喜树碱，但其在水中的溶解度低于5ug/mL（25℃）限制了临床应用，在生理条件下9-硝基喜树碱存在有活性的内酯环和无活性的羟酸盐的之间的转化，因此增强其稳定性和溶解度是近年来的研究热点。Jiang等制备了9-硝基-喜树碱的HP-β-CD包合物并进行了体内外评价。在所研究的6种CD中HP-β-CD增溶作用最大，近似于β-CD的2.5倍，同时HP-β-CD包合物中的9-硝基-喜树碱内酯环水解速度远远小于自由状态的9-硝基-喜树碱。大鼠血浆药动学研究表明，静注9-硝基-喜树碱包合物后AUC0-∞为（538.05±107.29）（ng·h）/mL远远高于其自由状态下（538.39±127.32）（ng·h）/mL（P<0.05），因此包合后具有更高的生物利用度。

秋水仙碱通过破坏微管蛋白二聚体的α，β亚单位而诱导肿瘤细胞凋亡产生抗癌作用。由于结构中含有一个强碱基，在生理PH条件下离子化导致生物利用度低。Chau-han等通过制备秋水仙碱HP-β-CD包合物使秋水仙碱在水中的溶解度增加了1.75倍。溶出曲线显示秋水仙碱包合后其生理条件下（PH7.4）的溶出度增加，包合形式也阻止了秋水仙碱的离子化。小鼠口服药动学研究显示秋水仙碱包合后绝对生物利用度增加1.82倍。H-NMR和ROESY确证秋水仙碱的NHCOCH3部分进入了HP-β-CD的空穴。

2.4 HP-β-CD与苯丙素类   苯丙素类是一类苯环与3个直链碳连在一起为单元（C6-C3）构成的化合物。具有一个C6-C3结构的香豆素类对人体低毒，在织物和真菌界广泛分布。一系列天然、合成的香豆素衍生物被报道具有抗肿瘤、抗微生物、抗真菌、抗阿米巴原虫及抑制结核菌生长作用，但是香豆素、7-羟基-香豆素、6-甲基-香豆素与HP-β-CD的包合作用。随着HP-β-CD浓度的增加三者的溶解度呈线性增加。同时三者在HP-β-CD水溶液中的溶解度随着温度的增加而增加。具有两个C6-C3结构的鬼臼毒素其0.5%的酊剂被世界卫生组织推荐为治疗尖锐尖锐湿疣的首选药物。但是其水溶性差，浓度高时对皮肤刺激性大影响了使用。研究了HP-β-CD对其的增溶作用，在鬼臼毒素与HP-β-CD摩尔比1:4投料时，鬼臼毒素溶解度可以提高20倍，并且包合后具有缓释作用，减少了鬼臼毒素对局部皮肤组织的刺激。