拓展应用篇 ‖ SBE-β-CD在难溶性药物制剂中的应用

环糊精(cyclodextrin，CD) 是直链淀粉在无水条件下，经葡萄糖基转移酶发酵后得到的由α-1,4-葡萄糖苷键连接的环状低聚物，常见的为α-、β-和γ-CD，分别含有6、7、8 个吡喃葡萄糖分子。β-CD 空穴大小被认为最适合包合各种药物分子，但水溶性小、肾毒性大、溶血作用强等缺点限制了其在注射剂中的应用，为此开发了亲水衍生物磺丁基倍他环糊精钠 (sulfobutyl ether Beta cyclodextrin Sodium，SBE-β-CD)。SBE-β-CD 是多阴离子的β- 环糊精衍生物，分子呈圆台形状，圆台内部疏水，外部连接亲水性磺丁基醚取代基，圆台内部和侧链的烷基醚部分能较好地容纳疏水性药物分子，具有增加药物溶解度、提高药物稳定性等功能和安全性良好的优点，能提高药物的生物利用度，减轻不良反应，尤其适用于难溶性药物注射剂的开发，并且在药物制剂的其他领域也得到了广泛的应用。

在注射剂中的应用

对于将水溶性较差的药物制成注射剂，目前已有多种提高药物溶解性的方法，但都存在一定缺陷。如潜溶剂会引起炎症反应，水性介质稀释或注射入体内，可能瞬间析出药物晶体；表面活性剂形成的胶束容易造成生物膜损伤，且增溶能力有限；高分子辅料( 如聚乙烯吡咯烷酮) 与药物通常只具有较小的结合常数，因此常导致药物析出沉降。广泛应用于增溶药物的β- 环糊精口服安全，但用于非胃肠道给药时，特别是注射剂，可造成较强的溶血性和损伤性肾毒性。导致肾毒性的原因是β- 环糊精经注射给药后不被人体代谢，在肾小管中与胆固醇形成络合物沉淀和针状结晶[29]。

目前已有9 个利用SBE-β-CD 增溶的注射剂品种上市( 见表2)。其中，在40％的SBE-β-CD溶液中，甲磺酸齐拉西酮的溶解度从原来的0.9 mg/ml 增加到44 mg/ml[38]。抗心律失常药物盐酸胺碘酮在水中几乎不溶，采用SBE-β-CD 增溶技术时可以简化处方，避免使用盐酸胺碘酮注射剂Cordarone® 处方中的不安全辅料聚山梨酯80、苯甲醇，克服这些辅料引起的血压变化和中枢神经系统抑制等不良反应。另外，SBE-β-CD 与头孢克肟或美法仑包合后，可抑制其水解作用[39—40]，提高化学稳定性；SBE-β-CD 包合七氟烷，能提高药物的生物利用度和血脑屏障渗透率，降低剂量和减少降解产物的生成[41]。使用SBE-β-CD 包合的部分研发中的注射剂产品见表3。

在其他制剂领域的应用

在药物递送系统方面，SBE-β-CD 还发挥着提高难溶性药物溶解度、减少药物之间相互作用、提高稳定性、将液体药物转化为微晶粉末、降低对胃肠道和眼睛的刺激性、掩味等作用[6]。

结 语

SBE-β-CD 的增溶机制除了经典的包合作用，环糊精空穴附近会形成一个由磺丁基的烷基醚部分构成的疏水区域，增强包合效果；带电的磺酸基与药物分子间存在电荷作用；发挥重要作用的还有聚集作用和过饱和稳定作用。SBE-β-CD 因其较好的水溶性和负电荷排斥作用，不易聚集。但与药物包合时，在药物的影响下，一般会形成纳米级聚集体。过饱和稳定作用说明SBE-β-CD 溶液的物理稳定性良好，稀释使用时较安全。原料药晶型、溶液pH、其他辅料均会影响SBE-β-CD 对药物的包合效果，优化工艺如反应温度、包合方法也可提高包合效果。SBE-β-CD 因其优异的安全性和强大的增溶效果、稳定作用，还将继续为更多的难溶性和不稳定药物的制剂开发提供帮助。

图：千汇生物，文：中国医药工业杂志