磺丁基倍他环糊精钠（SBE-β-CD） ‖ 在鼻腔给药制剂中的应用

       鼻腔给药具有药物吸收迅速、起效快、生物利用度高、给药方便、易于被患者接受且可以避免肝脏的首关效应等优点，目前已成为药剂学研究的热点之一。但是，由于鼻部药物的渗透率较低，鼻腔内存在的许多酶能引起药物降解以及鼻粘膜纤毛具有较强的清除功能等生理因素的存在，影响了药物的吸收。磺丁基倍他环糊精钠（SBE-β-CD）应用于鼻腔给药制剂中，可以提高药物的溶解性及稳定性，增加黏膜的渗透性，有利于提高药物的生物利用度。现举例如下：

       昂丹司琼（Ondansetron）为一种高度选择性的5-羟色胺3（5-HT₃）受体拮抗药，能抑制由化疗和放疗引起的恶心呕吐。以SBE-β-CD为增溶剂及稳定剂制备了昂丹司琼鼻腔给药制剂；处方组成为昂丹司琼浓度40mg•mL^-1、10%（W/V）SBE-β-CD、10%（W/V）聚乙二醇300（PEG300）、0.01%（W/V）氯化苯甲烃胺。稳定性实验表明，该制剂在35℃环境下，至少可以保存18d。大鼠体内药动学研究表明，鼻腔给药研究表明，鼻腔给药、口服、静脉注射昂丹司琼的浓度-时间曲线下面积（AUC_0～2h）分别为（53.2±9.5）、（24.9±12.6）、（51.1±7.4） ng·h·mL^－1。 口服的绝对生物利用度为 0.49％，而鼻腔给药为1.04％，与口服相比提高了大约1倍。

咪达唑仑（Midazolam）具有抗焦虑、镇静作用，用于治疗各种失眠症、睡眠节律障碍。 其水溶性较低仅5 mg·mL^－1，临床使用的注射剂中需加入潜溶剂，注射后不仅会出现疼痛、刺激性等不适反应，而且由于溶解度较低，药物会以沉淀的形式析出，从而影响咪达唑仑注射剂的效用。比较不同的β-CD（ SBE-β-CD、 HP-β-CD、二甲基-β-环糊精（DM- β-CD））对其溶解度和稳定性的影响。 研究发现， SBE-β-CD对咪达唑仑的增溶效果最好，且二者能以1∶1形成包合物。 稳定性试验发现：（1）高温试验：咪达唑仑鼻腔喷雾溶液密封后，于121℃的高压灭菌器中放置40 min，冷却至室温，经0.45μm滤膜过滤，采用高效液相色谱法测定咪达唑仑的含量，结果发现含量无显著减少，说明该制剂对高温稳定；（2）6次循环高温试验：咪达唑仑鼻腔喷雾溶液密封后，于12 1 ℃的高压灭菌器中放置20 min，冷却至室温，再进行下次加热，循环6次后，采用高效液相色谱法测定咪达唑仑的含量，结果发现含量无减少，说明循环高温对该制剂的稳定性无影响；（3）长期试验：咪达唑仑鼻腔喷雾溶液密封后，于暗处室温下放置12个月，于规定时间点取样，采用高效液相色谱法测定咪达唑仑的含量，结果表明，室温下咪达唑仑含量降低95％所需要的时间超过2年。

人体内药动学研究选用6名志愿者，随机分为2组，一组给予咪达唑仑鼻腔喷雾剂（ 0.06 mg· kg^－1），另一组静脉注射咪达唑仑2 mg。 结果发现，咪达唑仑鼻腔喷雾剂对鼻腔的刺激性轻微，且给药后药物迅速吸收，达峰时间 t_max为（15±2） min，消除半衰期 t_1/2β为（2.2± 0.3） h，绝对生物利用度为（73±7）％。

图/千汇生物，文/中国药房期刊