磺丁基倍他环糊精钠 ‖ 在鼻部、眼部给药中的应用

SBECD在鼻部给药中的应用

将磺丁基倍他环糊精钠（SBECD）应用于经鼻给药，提高药物传递的机制主要是增加鼻粘膜的渗透性，提高药物的溶解度、稳定性，改善给药靶部位药物的新陈代谢速率。

苯并二氮卓类药物咪达唑仑（midazolam），临床上主要用于催眠、镇静和抗焦虑。比较不同的β-CD（HP-β-CD、SBE-β-CD、DM-β-CD）对其溶解度和稳定性的影响。研究发现，midazolam在SBE-β-CD中的溶解性最好。在pH为4.8时，midazolam/SBE-β-CD（1:1）复合物的稳定性常数达700（mol/L）^-1。对鼻喷剂高压灭菌后，用HPLC检测midazolam的稳定性，每次灭菌后都没有发现midazolam丢失。常温下也对midazolam的稳定性进行了检测，发现常温可保存2年。由此认为，开环的midazolam与SBE-β-CD形成包合物后在鼻喷剂中有足够的溶解性和稳定性。

对小鼠原位鼻灌注后，运用包括总蛋白、总磷脂、细胞内乳酸脱氢酶（LDH）及碱性磷酸酶的释放等多种标记对几种CDs进行鼻粘膜毒性研究，发现对鼻粘膜的损坏序依次为DM-β-CD>DM-β-CD（monomethy-β-CD）>HP-β-CD>HE-β-CD（hydroxyethyl-β-CD）≥SBE-β-CD。由此推测，这种顺序与CD的疏水能力及从黏膜滤去胆固醇和磷酸酯的能力有关。

另有报告，DM-β-CD的促进药物吸收机制是打开细胞间的紧密连接。将其用于小分子肝磷脂（LMWH）取得了显著的效果。启示我们进一步探索SBE-β-CD提高鼻腔药物吸收的机制。

SBECD在眼部给药中的应用

将SBECD应用于眼部药物，主要是期望增加水溶性差的药物的溶解度、稳定性，降低对角膜的刺激性。

地匹福林（Dipivefrine，DPE）系肾上腺素和异戊酸所形成的双酯化合物，用于治疗慢性开角型青光眼及其它高眼压症，但水溶性和稳定性均很差。研究了在pH为5.0和7.4时，37~70℃范围内CD浓度对其稳定性的影响。结果表明，与中性HP-β-CD相比，带负电荷的（SBE）_7m-β-CD能更好地与带正电荷的DPE（PKa=9.01）形成稳定的复合物，并能显著地提高DPE溶液的稳定性。常温pH为5.0和7.4时，9.2mmol/L的（SBE）_7m-β-CD可提高DPE溶液的稳定性20倍和100倍；而相同条件下，HP-β-CD仅提高4~5倍。但相传递和体外角膜吸收研究表明，DPE-CDs复合物，特别是（SBE）_7m-β-CD可能会降低DPE的效果。通过增加两滴眼液的粘性来延长其在前眼角的滞留时间可能会克服这个缺陷。

亲脂性眼药匹鲁卡品又名毛果芸香碱（Pilocarpine）为拟胆碱药，可缩瞳、降低眼压、调节痉挛，用于治疗青光眼，但对眼有较强的刺激性。研究了Pilocarpine与SBE₄-β-CD可很明显减少药物对眼部的刺激性。

展望

可用CD及其衍生物包合的药物主要为多肽、蛋白质类激素，如胰高血糖素、鲑降钙素、促肾上腺皮质激素（ACTH）类似物、胰岛素、多肽瑞林、促黄体释放激素等。作为一种新型的药物辅料，带负电荷的SBE-β-CD具有其他环糊精衍生物无可比拟的优点。从近期研究可以看出，由于SBE-β-CD具有负电荷支链，使其对易形成正电荷的含氮药物具有特殊的亲和力和包合性，可以更好地增加药物的溶解度和稳定性，提高的药物的生物利用度，改善药物的释放速度，减少药物的挥发性，降低毒副作用，掩盖不良气味，对肾毒作用小等。目前，SBE-β-CD在注射药、口服药、鼻腔用药、眼部用药等方面已得到比较好的应用。但是也存在试图增加某些药物（如眼部用药地皮福林）溶解度或（和）稳定性的同时，可能会伴随着降低药物效用的缺点。因此，如何在今后的研究中克服这个缺陷，以及不同药物和不同取代度SBE-β-CD的包合作用对药效影响、不同pH值条件下对包合性能的影响、β-CD葡萄糖单元上不同碳位的磺丁基修饰取代对药物包合性能的影响以及不同取代度与药物剂型的应用关系等方面，将有待进一步探讨。

图/淄博千汇生物科技有限公司，文/材料导报