千汇产品 ‖ 新型辅料『磺丁基倍他环糊精钠』的理化性质及其注射药应用

环糊精（cyclodextrin，简称CD）是由淀粉用嗜碱性芽孢杆菌经培养得到的环糊精糖基转位酶作用后形成的环状寡糖，拥有一个特殊的环状中空圆筒形结构，具有疏水的内层和亲水的外表。CDs及其衍生物被称为完美的“主”体，可包封各种客体分子，形成非共价主-客体复合物，从而改善其理化特性。与α-CD相比，大多数药物分子更倾向于与β-CD应用反应，因为β-CD直径0.6nm的空穴更方便很多药物分子芳香基团的进入。而γ-CD的价格昂贵。因此，目前超过95%研究的都是β-CD。但β-CD应用于制药学上有很多局限性，比如水溶性低（18.6mg/ml）、肾毒性等。为了改善其应用功效，已发展了烷基化、羟烷基化、磺烷基化、磺酸基化-β-环糊精，他们均具有较好的稳定性、水溶性、低毒性等优点。

SBE-β-CDs的理化性质

SBE-β-CDs是由1,4-丁烷磺内酯（1,4-BS）与β-CD葡萄糖单元的2,3,6位碳上羟基发生取代反应所得。

SBE-β-CD为白色或类白色无定形固体粉末，100ml水中溶解度>50g，30%水溶液的pH为5.4~6.8，相对分子质量与取代度的关系为：Mw=1135.01+CD8×157.99,CD8为取代度。

常见的SBE-β-CD是取代度为4的SBE4-β-CD（相对分子质量为1704）和7的SBE7-β-CD（商品名Captisol，20世纪90年代由美国Cydex公司开发，相对分子质量为2241）。SBE7-β-CD的多聚物形式为（SBE）7m-β-CD，他们都是阴离子，高水溶性β-CD衍生物，能很好地与药物分子包合形成非共价复合物，从而提高药物的稳定性、水溶性、安全性，降低肾毒性、挥发性，控制药物释放速率，掩盖不良气味等。

磺丁基倍他环糊精钠在注射药中的应用

将磺丁基倍他环糊精钠应用于注射性药物，主要是期望提高难溶性药物的溶解度，使药物在注射时能快速传递并达到所需药量，降低注射给药对给药部位的刺激性，提高溶液状态下药物的稳定性，缓和药物的融血作用，提高用药的安全性。

新型细胞保护药DY-9760e具有很高的镇定活性，可用于治疗急性缺血中风。现已开发了注射型DY-9760e产品。但在对兔静脉给药后，发现DY-9760e对兔血管表现出轻微的局部刺激性，原因在于在pH为4.0和6.0时，DY-9760e主要以二价阳离子和单价阳离子形式存在，在>0.2~0.3mmol/L的磷酸缓冲液中DY-9760e即诱导红血球溶血。比较了水溶性环糊精衍生物HP-β-CD和SBE7-β-CD对诱导红血球溶血的DY-9760e的抑制作用。在pH为4.0和6.0时，SBE7-β-CD都能显著地抑制DY-9760e诱导红细胞的溶血作用及形态学上的变化，在pH为4.0时还对高铁血红蛋白的形成起作用；而HP-β-CD仅能抑制溶血，对红细胞形态的变化及高铁血红蛋白的形成都不起作用，而且SBE7-β-CD对溶血的抑制作用比HP-β-CD要强。由此推测，这可能和SBE7-β-CD与DY-9760e形成稳定的复合物以及SBE7-β-CD的溶血能力比HP-β-CD弱有关。

新型胃癌药物Fluasterone是一种合成的类固醇，可用于治疗及预防胃癌，但水溶性极低，仅0.045μg/ml或1.55×10^-4mmol^-1。

比较了不同的CD对Fluasterone溶解度的影响，结果发现SBE7-β-CD和HP-β-CD的增溶效果最显著，用20%的SBE7-β-CD和HP-β-CD能获得浓度超过3mmol/L的Fluasterone溶液（分别为3.13mmol/L和4.04mmol/L），这远高于60%的有机溶剂或10%的任何一种表面活性剂。且Fluasterone与SBE7-β-CD形成的复合物稳定性常数（2.16×10⁵（mol/L）^-1）要比与HP-β-CD（1.8×10⁵（mol/L）^-1）高。

研究（SBE）7m-β-CD和HP-β-CD作为赋形剂在提高注射用抗肿瘤药美法仑（melphalan，又名苯并氨酸氮芥）效用上的潜力。结果表明，当用CD溶液时，可避免有机溶剂的使用；（SBE）7m-β-CD和HP-β-CD与melphalan形成复合物后，大大延长了其货架寿命。用普通钠盐稀释后，melphalan的货架寿命大约为5h。而运用有机溶剂时仅为1.7h；在称之为piggyback的传递方法研究中运用（SBE）7m-β-CD时，melphalan的货架寿命可达17.4h；当用冷冻干燥的（SBE）7m-β-CD时，所得复合物1年后仍非常稳定。

比较（SBE）7m-β-CD和HP-β-CD对两种抗肿瘤药苯并氨酸氮芥（melphalan）和卡莫司汀（carmustine）稳定性的影响。结果发现，两种药物均能与（SBE）7m-β-CD和HP-β-CD形成1:1包合物，相溶解度呈A_L型曲线（药物溶解度随CD浓度的增加而增大）。但（SBE）7m-β-CD的稳定性作用更明显，这可能与（SBE）7m-β-CD的结构空穴更加疏水、反应活性更低、更适合与这两种药物形成复合物有关。以上结果表明，运用（SBE）7m-β-CD作为增溶剂和稳定剂有可能制备苯并氨酸氮芥和卡莫司汀的溶液型注射剂。

E1型前列腺素衍生物MEester（甲基酯）是包含一个环戎酮基的长链脂肪酸，其有限的水溶性和化学不稳定性严重严重阻碍了新配方和新产品的发展。

采用α-CD、β-CD、γ-CD及SBE-β-CD、HP-β-CD和DM-β-CD作为辅料以提高甲基酯衍生物的稳定性和溶解度。DM-β-CD因具有较高的锌还原血红蛋白活性首先被排除。实验结果表明，SBE-β-CD能较好的提高甲基酯的溶解度和稳定性。同时生物制药学表明，SBE-β-CD是安全的，具有较低的锌还原血红蛋白活性，而且，注射后绞块从血浆中排到排到尿液中。可能由于阴离子间的电荷排斥作用，SBE-β-CD能较好的延缓药物分子的降解。

一种被美国肿瘤研究协会用于癌症化学疗法，正处于试验阶段的新型喜树碱（camptothecin）衍生物DB-67，表现出对细胞膜和脂质体膜具有超结合能力。DB-67可以闭环内酯和依赖pH及溶剂的开环形式存在，结构动力学表明DB-67能成功地抑制DNA拓扑异构酶的活性。然而，闭环形式的DB-67具有非常低的溶解度，这就严重阻碍了高亲脂性喜树碱衍生物DB-67的临床应用。运用不同的溶剂系统（如不同pH的水溶液、助溶剂、乳剂和脂质体）及与环糊精衍生物（如SBE-β-CD和HP-β-CD）形成包合物，探索了在不同pH值及有无环糊精存在时DB-67的水解动力学和物理稳定性。实验结果表明，传统的方法（运用不同的溶剂系统）都不能达到2mg/ml（闭环内酯形式注射时方能表现足够的物理和化学稳定性）的平衡浓度。在SBE-β-CD存在时，通过pH诱导的化学转变获得开环形式的DB-67澄清饱和溶液，所得溶液在冻干和复原前后可保持澄清和稳定的状态至少3天。

环糊精制造专家---淄博千汇生物科技有限公司是国内首家研发及生产磺丁基倍他环糊精钠（SBE-β-CD）的医药企业。目前，我司产品SBE-β-CD已按照国家食品药品监督管理局注册标准申报，国家新辅料注册受理号：CXFL1400006鲁；已取得国家食品药品监督管理总局颁发的药物临床实验批件（批件号：2016L04289）。该产品还申请了美国食品药品监督管理局注册，DMF号：29394。我们秉承“创百年千汇，做放心辅料”的企业使命，竭诚为您提供最高品质的产品和服务，千汇愿与您合作共赢！

图/淄博千汇生物科技有限公司，文/材料导报